Painkiller Hell & Damnation est un jeu de tir en vue subjective à l'ancienne : le joueur progresse dans des arènes et flingue des centaines de monstres à l'aide d'un arsenal varié. Le jeu reprend des niveaux du Painkiller original et de son extension Battle out of Hell, mais bénéficie d'un lifting graphique grâce à un nouveau moteur 3D. La campagne est désormais jouable en coopération et les modes multijoueurs classiques sont également présents.