Le joueur incarne, comme dans le premier volet, Marcus Fénix, sergent de l'escouade Delta.

L'histoire se déroule six mois après la fin du premier volet, après avoir remporté ce que l'humanité pensait être une grande bataille face aux Locustes, en réussissant à larguer la Bombe Lumière dans le repère des Locustes. L'explosion des bombes (qui s'avèrent être plutôt des torpilles) n'a pas eu l'effet voulu, certes elles ont éliminé quelques bases locustes mais trop peu pour réellement retourner la situation. Comme le dira la reine "ce qui ne nous tue pas nous rend plus fort", et la horde se remit en marche, plus décidée que jamais à éradiquer les humains.