Ce sixième volet nous plonge non pas dans une mais trois histoires qui vont se croisées entre elles et se compléter. A l'instar de Resident Evil 5, la coopération en local ou en ligne sera de mise puisque le joueur ne sera pas seul face à l'horreur et progressera en binôme : Leon S Kennedy avec Helena Harper, Jake Muller avec Sherry Birkin et Chris Redfield avec Piers Nevans. L'histoire se déroule quelques années après le cinquième opus et nos héros devront une fois de plus faire face à une menace bioterroriste qui est cette fois-ci planétaire !