Le gameplay de Luigi's Mansion 2 est très similaire à celui de son prédécesseur. Le jeu se concentre sur les aventures de Luigi qui est envoyé par le professeur Karl Tastrophe par « Télépixelisation », téléportation ayant comme spécialité de « dépixeliser » Luigi et le « repixeliser » dans différents manoirs hantés afin d'y capturer les fantômes qui s'y cachent à l'aide de l'Ectoblast 5000, une version amélioré de l'Ectoblast 3000. Chasser les fantômes d'une pièce d'un manoir permet au joueur d'obtenir une clé lui permettant d'accéder à une nouvelle pièce contenant d'autres fantômes, comme c'était le cas dans Luigi's Mansion. L'Ectoblast 5000 permet également au joueur de trouver des trésors cachés dans les différentes pièces des manoirs