Dans ce second opus plus question de Bill, mais on retrouve Ray McCall connu dans le premier opus pour être un peu sensible de la gâchette. Le remplaçant de Bill est Thomas McCall, frère de Ray. Dans Call of Juarez : Bound in Blood les deux frères combattent tous deux du côté des Confédérés mais séparément. Ray s’inquiétant pour son frère combattant sur un autre front, celui-ci va le rejoindre.

Les Confédérés perdant peu à peu la guerre les McCall décident d'aller retrouver leur mère et leur ferme sans autorisation de leur supérieur le colonel Jeremy Barnsby. Ce dernier est persuadé que s'ils perdent la guerre c'est en partie de la faute des déserteurs, les retrouver et les punir est maintenant son principal objectif. Votre but est de fuir en direction du Mexique, vous alternerez les phases de jeu entre Ray la brute et Thomas rangé plutôt du côté tireur d'élite.